2008年02月26日，中华人民共和国科技部与原铁道部共同签署了《中国高速列车自主创新联合行动计划》，计划中明确了重点实现的目标：一是在引进技术消化吸收和再创新已取得阶段性重大成果的基础上，进一步加大自主创新力度，突破关键技术，集成创新成果，研制新一代时速350公里及以上高速列车，为京沪高速铁路提供强有力的装备保障；二是建立并完善具有自主知识产权、国际竞争力强的时速350公里及以上中国高速铁路技术体系，加快实现引领世界高速铁路技术发展的目标。青岛四方机车车辆股份有限公司以CRH2C二阶段为基础，研制新一代时速350公里级别高速动车组，当时研制项目名称为CRH3-350。
2008年，原青岛四方新一代高速动车组研制项目更名为CRH2-350，因车辆的设计标也得到提高，最高时速由时速350 km/h提高至380 km/h，故项目名称亦变更为CRH2-380。
使用DSA350型高速受电弓，受电弓两侧加装了挡板，采用低阻力流线头型，青岛四方共设计了20种列车新头型方案，经过进行了气动阻力、气动升力、侧向力、隧道效应等大量的空气动力学的仿真计算，并通过三维流场数值仿真分析和多目标优化，进行了17项、75次仿真计算，确定了5种备选头型。继而又对备选方案制作1：8模型，分别进行了19个角度、8种风速的风洞气动力学实验和3种风速、4种编组的风洞噪声试验，对择优选出的方案进行了样车试制，完成了22项试验验证，经大量的比对、计算、试验之后，最终确定了新一代高速列车的头型方案，实际运行时新头型的阻力系数小于0.13，尾车升力系数小于0.08，而低阻力新头型的使用亦减少超过5%的气动噪音，同时列车采用各种新型噪音吸收和阻隔技术材料，在时速350 km/h的情况下车厢内噪声保持67至69分贝。
振动模态系统匹配，优化了转向架设计参数并改善车厢内部结构，以配合动车组车体的自然震动频率，有效抑制列车在高速运行时的车体结构性共振，同时提高了乘坐舒适度。
由于列车运行时速提高到380 km/h，为满足两列动车同时双向通过隧道的气密需要，CRH380AL型动车组进一步提升了气密性，车厢采用差压控制模式的全密封加压，车厢内压力从4000帕下降到1000帕实际大于180秒，气压变化值小于200帕/秒。
CRH380AL型动车组使用SWMB-400/SWTB-400型无摇枕转向架，由CRH2C第二阶段使用的SWMB-350/SWTB-350改良而来。两者相比，新的转向架增加了抗侧滚扭杆，带两组抗蛇行减震器，加强了二系悬挂空气弹簧柔度，提高了转向架的稳定性和减震效果，满足转向架临界失稳速度达550 km/h的指标要求。中国与欧盟的列车脱轨系数安全标准是小于或等于0.8，实验结果表示，当CRH380A型动车组运行速度为386.3 km/h，其最大脱轨系数为0.34，而CRH2A型动车组以250 km/h运行时最大脱轨系数为0.72。
列车采用各种新型噪音吸收和阻隔技术材料，CRH380AL型动车组在时速350 km/h的情况下车厢内噪声保持67至69分贝，与CRH2A型动车组以250 km/h运行时的情况相若。而低阻力新头型的使用亦减少超过5%的气动噪音。
由于列车牵引动力、结构质量、减噪水平的提高，车辆重量相应增加，但轴重仍维持在15吨的水平。当CRH380A动车组维持380 km/h的旅行速度时，平均每位旅客的每百千米能量消耗小于5.2 kW小时；高效率再生制动，再生能量回馈电网效率达到90%。
长编组列车采用14M2T的编组方式，使用YQ365或YJ92B2型牵引电机，额定功率为365 kW，7个动力单元，56台牵引电动机，牵引功率为20440 kW，能够使列车在时速380 km/h时剩余加速度满足0.02 m/s²的需求。长编组列车转向架与短编组基本相同，为SWMB-400/SWTB-400型无摇枕转向架，同样由于转向架的结构和焊接工艺容易造成焊接位置应力过于集中，导致坑疲劳性能弱。使用Lma踏面，采用小刚度的轴箱定位，以及小节点刚度、阻尼大的抗蛇行减振器，其中一系横向定位刚度为5.5 kN/mm，纵向为13 kN/mm，抗蛇行减振器的节点刚度为8.85 kN/mm，实现550 km/h的转向架临界失稳速度，但会使踏面磨耗范围较小但深度较大，对轮对的寿命有一定的负面影响。YJ92B/YQ-365牵引电机定子为叠片式无机壳焊接结构，这种结构能有效地利用动车运行时的空气流动，对减轻电机质量和改善电机散热条件有比较突出的优势，具有体积小、重量轻和散热冷却效果好等特点。不足之处是在电机整个寿命周期内，部件损伤后的更换检修成本较高。为了降低牵引系统转差控制精度的难度，对YJ92B/YQ-365牵引电机便于进行系统控制及减小轮对之间的负荷分配不均匀，而沿袭了较大转差率的设计理念，导条材质采用了高电阻率的铜合金和铝材。
CRH380AL型动车组运行速度为386.3 km/h，其最大脱轨系数为0.34，优于CRH2A型动车组以250 km/h运行时最大脱轨系数0.72。每个无动力轴有两个轴盘和两个轮盘制动组成，没有停放制动功能，长时间停车需要使用铁鞋，使列车无法在坡度较大的线路运行和停站。
由于列车牵引动力、结构质量、减噪水平的提高，车辆重量相应增加，但轴重仍维持在15吨的水平。当CRH380A动车组维持380 km/h的旅行速度时，平均每位旅客的每百千米能量消耗小于5.2千瓦小时；高效率再生制动，再生能量回馈电网效率达到90%。
2009年09月28日，武汉铁路局与青岛四方在北京签署了140列时速350 km/h速度级动车组采购合同，包括100列16节长编组，及40列8节短编组的高速动车组订单，合同总金额约值450亿元人民币。
2010年09月，根据原铁道部下发的《关于新一代高速动车组型号、车号及坐席号的通知》，青岛四方的CRH2-380型动车组定型为CRH380A系列，其中短编组动车为CRH380A，而长编组动车为CRH380AL。
2010年10月底，首列长编组CRH380A-6041L在青岛四方的厂房下线。
2010年11月08日，CRH380A-6041L被运送至北京环行铁道进行安装试验设备及初步试验。
2010年11月20日，CRH380A-6041L前往京沪高速铁路先导试验段（枣庄至蚌埠）开始进行正式线路联调联试和综合试验，并在26日首次进行时速380 km/h的高速试验。
2010年12月03日，CRH380A-6041L动车组在京沪高铁进行冲高速试验，当日上午10时35分在徐州东站举行了"CRH380A新一代高速列车上线仪式"。随后11时6分，列车从枣庄西站出发。11时28分，列车在宿州东站附近达到486.1 km/h的最高运行时速；11时39分到达蚌埠南站，列车以34分钟运行了220km，全程平均时速达388 km/h。这是继9月28日CRH380A型动车组在沪杭客运专线试运行创下时速416.6 km/h之后，再次刷新"正常营运编组列车最高试验速度"。
2011年06月30日，CRH380AL正式投入京沪高铁运营。